Teste De Mutação Genética BRCA1 E BRCA2

Embora a mastectomia associada à radioterapia tenha se tornado uma terapia local-regional padrão para mulheres com câncer de mama em estágio inicial, seu uso em mulheres com predisposição hereditária para câncer de mama que não optam pela mastectomia bilateral imediata é mais complicado. As preocupações iniciais sobre o potencial da radiação terapêutica para induzir tumores ou causar toxicidade excessiva em portadores de variantes patogênicas de BRCA1/BRCA2 eram infundadas.[35-38] Apesar disso, existe uma taxa aumentada de segundo câncer de mama primário, o que poderia impactar as decisões de tratamento. No Estudo de Rastreio do Cancro do Ovário Familiar do Reino Unido, 3.563 mulheres com um risco estimado de cancro do ovário ao longo da vida de 10% ou mais foram rastreadas com ultrassonografia anual e medições séricas de CA-125 durante uma média de 3,2 anos.



As incidências de 26 cânceres em um grupo de 3.184 famílias BRCA1 e 2.157 famílias BRCA2 foram comparadas com as incidências desses cânceres na população em geral e foram combinadas por idade, país, coorte de nascimento e RRs (que foram equivalentes a taxas de incidência padronizadas).[ 9] Os RRs de desenvolvimento de câncer gástrico foram 2,17 e 3,69 em portadores de BRCA1 e BRCA2, respectivamente. Além disso, as mulheres portadoras de BRCA2 tinham um RR de 6,89 para desenvolver câncer gástrico, enquanto os homens portadores de BRCA2 tinham um RR de 2,76 para desenvolver câncer gástrico. Estudos demonstraram que os cancros gástricos em pacientes com variantes patogénicas BRCA1/BRCA2 têm assinaturas mutacionais consistentes com defeitos na reparação da quebra da cadeia dupla do ADN (através de recombinação homóloga). Isto fornece plausibilidade biológica para a ligação entre o cancro gástrico e as variantes patogénicas do BRCA1/BRCA2.[137,138] Pelo contrário, uma meta-análise de cinco estudos não encontrou uma associação entre as variantes patogénicas do BRCA1 e o aumento do risco de cancro gástrico (RR, 1,70; IC 95%, 0,93–3,09). No entanto, esta metanálise encontrou uma associação entre variantes patogênicas do BRCA2 e aumento do risco de câncer gástrico em seis estudos (RR, 2,15; IC 95%, 1,98–2,33).[139] Tomados em conjunto, estes dados sugerem que existe uma associação entre variantes patogénicas de BRCA2 e risco de cancro gástrico e uma possível associação entre variantes patogénicas de BRCA1 e risco de cancro gástrico. Um estudo de caso-controle incluiu apenas casos com histórico familiar de CaP e um grupo de controle não selecionado, e não ajustou para esta apuração baseada no histórico familiar [25]. É provável que isto leve a estimativas de RR mais elevadas em comparação com os RR baseados em estudos de caso-controle de casos não selecionados, devido ao provável enriquecimento de PVs de PCa em indivíduos de famílias de PCa.

Resumo

As estimativas de risco cumulativo para desenvolver cancro da mama aos 80 anos foram de 72% para portadores de BRCA1 e 69% para portadores de BRCA2. Pessoas portadoras de uma mutação BRCA têm um risco aumentado de desenvolver vários tipos de câncer, mas ter uma dessas mutações não significa que você terá câncer. Atualmente, o teste genético para o gene BRCA só é recomendado para quem tem histórico pessoal ou familiar que sugira a presença da mutação.

• A síndrome hereditária do câncer de mama e ovário (HBOC) devido à mutação do gene BRCA1 e BRCA2 é herdada de forma autossômica dominante e representa aproximadamente metade dos casos de câncer relacionados ao risco genético herdado [4].
• As mulheres que herdam uma mutação deletéria BRCA1 ou BRCA2 enfrentam riscos substancialmente aumentados de desenvolver cancro da mama, estimado em 70%.
• Em uma análise prospectiva recente de 3.886 portadores da mutação BRCA, Kuchenbaecker et al. relataram uma incidência cumulativa de câncer de mama até os 70 anos de 66% para portadores da mutação BRCA1 e 61% para portadores da mutação BRCA2 [1].
• Uma avaliação económica recomendou que os testes multigénicos baseados na população eram uma estratégia mais rentável para a prevenção do cancro da mama e do ovário, em comparação com a actual estratégia de testes baseados na história familiar.
• A posição da mutação real no gene BRCA1 ou BRCA2 também desempenhou um papel no risco de cancro da mama, com mutações em alguns locais conferindo mais risco do que mutações em outros locais.
• Os resultados indicaram que 48 dos 243 pacientes com câncer gástrico (19.8%) tinham uma variante patogênica em um desses genes.[136] Doze pacientes com câncer gástrico ou câncer da junção gastroesofágica apresentavam uma variante patogênica BRCA1/BRCA2.

(Consulte a seção Terapia sistêmica com inibidores de PARP para câncer de ovário para obter mais informações sobre inibidores de PARP.) Embora PARP esteja envolvido no reparo de quebras de fita simples por reparo por excisão de base, BRCA1 e BRCA2 são ativos no reparo de quebras de fita dupla O DNA se quebra por recombinação homóloga. Portanto, levantou-se a hipótese de que a inibição do reparo por excisão de bases com a inibição de PARP em tumores deficientes em BRCA1 ou BRCA2 leva ao aumento da morte celular, já que dois mecanismos de reparo separados seriam comprometidos – o conceito de letalidade sintética.

Visão Geral Do Risco E Gerenciamento Do Câncer De Mama Entre Portadores Da Mutação BRCA

A divulgação e implementação do GCRA, apoiada pela formação clínica e testes genéticos acessíveis33, poderia resultar numa prevenção mensurável do cancro da mama e da mortalidade relacionada na América Latina e noutros países de baixo e médio rendimento a nível mundial. Foi observada melhora da SG no grupo RRM quando comparado com o grupo de vigilância (HR, 0,49; IC 95%, 0,29–0,82), com melhorias mais pronunciadas naqueles diagnosticados antes dos 40 anos de idade, com baixos graus de tumor e não triplos. Numa tentativa de controlar o viés do tempo até à cirurgia, os autores incluíram uma avaliação separada de mulheres que se sabia estarem livres da doença 2 anos após o diagnóstico primário de cancro (HR, 0,55; IC 95%, 0,32-0,95). Além disso, o grupo submetido a MRR teve maior probabilidade de ser submetido a salpingo-ooforectomia bilateral e quimioterapia sistêmica, o que pode influenciar a importância desses achados de sobrevida.

• A percentagem de mulheres com ambas as variantes e cancros da mama positivos para ER e positivos para PR foi intermédia entre os controlos heterozigóticos com variantes patogénicas de BRCA1 e aqueles com variantes patogénicas de BRCA2.
• Essa seleção de controle pode distorcer as estimativas de RR correspondentes se a frequência de PV entre os controles diferir sistematicamente da população.
• Em camundongos mutantes Brca1, a perda de RANKL reduziu os tumores mamários e a progressão tumoral, e a inibição do RANKL preveniu o desenvolvimento do tumor mamário (114).
• Da mesma forma, os investigadores ficaram surpresos ao descobrir que o facto de o tumor ter perda da cópia normal do gene BRCA1 ou BRCA2 (denominada perda de heterozigosidade) pode variar ao longo do desenvolvimento do tumor.
• Estudos demonstraram que os cancros gástricos em pacientes com variantes patogénicas BRCA1/BRCA2 têm assinaturas mutacionais consistentes com defeitos na reparação da quebra da cadeia dupla do ADN (através de recombinação homóloga).
• Juntamente com a mastectomia para redução de riscos, a mudança para estratégias de testes genéticos mais abrangentes também é crucial na identificação de portadores de variantes patogénicas.

Certas populações correm um risco aumentado de desenvolver câncer devido à predisposição genética ou hereditária. Os genes do câncer de mama BRCA1 e BRCA2 são genes supressores de tumor cujas mutações aumentam significativamente a probabilidade de desenvolver tipos específicos de doenças malignas epiteliais, nomeadamente câncer de mama e de ovário [1][2]. Descobriu-se que fatores genéticos ou hereditários, incluindo mutações BRCA 1 e 2, são responsáveis ​​por 5% a 10% dos casos de câncer de mama em geral [3]. A síndrome hereditária do câncer de mama e ovário (HBOC) devido à mutação do gene BRCA1 e BRCA2 é herdada de forma autossômica dominante e representa aproximadamente metade dos casos de câncer relacionados ao risco genético herdado [4]. Dados convincentes sugerem uma vantagem de sobrevivência a curto prazo em portadores de variantes patogênicas do BRCA. A sobrevivência em pacientes com câncer de ovário AJ com variantes patogênicas fundadoras BRCA1 ou BRCA2 parece ter melhorado.[20,21] No entanto, são necessários mais estudos grandes em outras populações com controles apropriados para determinar se esta vantagem de sobrevivência se aplica de forma mais ampla a todos os cânceres BRCA.

Frequência De Variantes Patogênicas Da Linha Germinativa Em Genes De Predisposição Ao Câncer De Mama Entre Jovens Pacientes Turcas Com Câncer De Mama

O risco de cancro da mama contralateral aumenta com o tempo desde o primeiro cancro da mama, atingindo 20%-30% aos 10 anos de seguimento e 40%-50% aos 20 anos, dependendo do gene envolvido. As pessoas que herdam variantes prejudiciais num destes genes têm riscos aumentados de vários cancros – principalmente cancro da mama e do ovário, mas também vários tipos adicionais de cancro. As pessoas que herdaram uma variante prejudicial no BRCA1 e BRCA2 também tendem a desenvolver cancro em idades mais jovens do que as pessoas que não têm essa variante. Mulheres que herdam uma mutação germinativa deletéria BRCA1 ou BRCA2 enfrentam altos riscos ao longo da vida de desenvolver câncer de mama aos 80 anos, que são estimados em 72% e 69%, respectivamente [1,2,3,4]. Uma vez diagnosticadas com câncer de mama invasivo, essas mulheres apresentam um alto risco de desenvolver um segundo câncer de mama ipsilateral [5] ou contralateral [6].



Os efeitos de ambos os genes em diferentes tipos de câncer devem ser calculados separadamente para fins de especificidade ao serem explicados aos pacientes durante a prática diária; além disso, muitas variantes permanecem em grande parte desconhecidas. Pacientes com forte histórico familiar podem ser examinados para possíveis mutações; entretanto, alguns pacientes podem dar menos atenção à história familiar e não serem submetidos ao rastreamento. Além disso, pacientes com câncer não-mamário ou não-ovário podem ter menos probabilidade de comparecer para testes de DNA. Os genes do cancro da mama BRCA1 e BRCA2 são genes supressores de tumor cujas mutações aumentam significativamente a probabilidade de desenvolver tipos específicos de doenças malignas epiteliais, nomeadamente cancro da mama e do ovário. O manejo de pacientes com mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 é individualizado e pode incluir maior vigilância, quimioprevenção com tamoxifeno, ooforectomia profilática bilateral e/ou mastectomia profilática bilateral. Esta atividade descreve a etiologia, epidemiologia, fisiopatologia, triagem, avaliação e manejo das mutações BRCA 1 e 2 e mostra a importância da equipe interprofissional na educação dos pacientes sobre o risco de câncer e na estratégia de manejo para tais pacientes. Nas mulheres, estes incluem o cancro das trompas de Falópio (5, 6) e o cancro peritoneal primário (7), ambos os quais começam nas mesmas células que o tipo mais comum de cancro do ovário.

Outros Riscos De Câncer Associados À Mutação Do Gene BRCA

No relatório prospectivo mais recente, o risco cumulativo de câncer epitelial de ovário até os 80 anos foi de 49% para BRCA1 e 21% para portadores da mutação BRCA2 [7]. Estas estimativas de risco estão de acordo com as de Kuchenbaecker et al., que relataram uma incidência cumulativa de câncer de ovário de 44% para BRCA1 e 17% para portadores da mutação BRCA2 [1].


https://recbd.co.uk
https://serendipitycbd.co.uk
https://frostedvapors.com